Constantijn de Grote gaf aan het begin van de 4e eeuw opdracht om een tempel te bouwen boven het graf van de apostel Petrus. Dit verlangen van de eerste Romeinse christelijke keizer werd verklaard door het feit dat het graf van de gekruisigde apostel Petrus altijd werd vereerd door de volgelingen van Christus. De bouw duurde tientallen jaren onder toezicht van paus Sylvester I en werd voltooid in 349. De tempel werd de Constantijnse Basiliek genoemd - ter ere van de keizer die met de bouw begon.
In 846 werd de tempel geplunderd door Arabische piraten. Deze gebeurtenis bracht paus Leo IV ertoe een verdedigingsmuur op te richten rond de basiliek en aangrenzende gebouwen. Dit idee werd later overgenomen voor het Vaticaan, de pauselijke stadstaat.
Aan het begin van de 16e eeuw was de basiliek erg vervallen en werd besloten dat de restauratie ervan te duur en ongerechtvaardigd was. Ondanks de onvrede van de stedelingen, beval paus Julius II de vernietiging van de basiliek en een nieuwe kerk op zijn plaats. De auteur van het project is Donato Bramante. De nieuwe kathedraal werd meer dan een eeuw gebouwd en vele grote meesters hielden toezicht op de bouw, waaronder Raphael en Michelangelo.
Aan het begin van de 17e eeuw werd de bouw uitgevoerd onder toezicht van de architect Carlo Maderno, die met toestemming van Paulus V fundamentele veranderingen aanbracht in de structuur van de tempel, waarbij de vorm van het gebouw werd vervangen door een Grieks kruis naar een Latijnse. Door deze verhuizing is de capaciteit van de Sint-Pietersbasiliek vergroot.
Het hoofdaltaar bevindt zich boven het graf van de apostel, in het midden van de tempel. Het bevindt zich onder een koepel die is ontworpen door Michelangelo. Achter je zie je een troon gemaakt van ivoor en hout. Er wordt aangenomen dat Sint-Pieter op deze troon zat, de paus van Rome. De kathedraal is gemaakt in barokstijl, de auteur van de meeste details is Lorenzo Bernini.
Pausen worden begraven in de kerker van de kathedraal. De laatste begrafenis vond plaats in 2005, toen Johannes Paulus II stierf. In totaal vonden 148 pausen hun laatste toevluchtsoord in de Sint-Pietersbasiliek.
